Immuntherapie – Hoffnung für unheilbar Krebskranke?

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Pünktlich zum Weltkrebstag am 4ten Februar war die folgende Geschichte überall in den deutschen Nachrichten: einem jungen Mann mit inoperablem Lungenkrebs, der auch nicht auf Chemotherapie ansprach, geht es besser und sein Tumor schrumpft. Was ist passiert? Er nahm an einer klinischen Studie teil, in der, Immunzellen angeregt wurden Krebszellen anzugreifen. Dieser neue Ansatz wird als Immuntherapie bezeichnet. Startet jetzt eine Revolution in der Behandlung von Krebspatienten? Und was genau passiert, wenn das Immunsystem plötzlich dem Krebs den Krieg erklärt?

Die Aufgabe des Immunsystems besteht darin gefährliche Krankheitserreger aufzuspüren und zu zerstören. Krebszellen sind zwar gefährlich, stammen aber von normalen Geweben ab und sind daher schwerer – aber nicht unmöglich- als gefährlich zu erkennen. Krebszellen entstehen, wenn Zellen Veränderungen in ihrer DNA (Mutationen genannt) ansammeln. In deren Folge werden dysfunktionale Proteine gebildet, die es der Zelle erlauben sich unkontrolliert zu teilen. Während der nun folgenden Zellteilungen, treten weitere Mutationen auf.

Einige dieser mutierten Proteine können durch das Immunsystem erkannt werden. Sie werden als immunogene Krebsantigene bezeichnet. Auf diesen normalen, in unserem Körper immer stattfindenden Prozess gegen Krebs (auch Immunosurveillance bezeichnet) basiert die Immuntherapie.

Aber warum gibt’s dann überhaupt Krebs?

Die Wechselwirkungen zwischen Tumor und Immunsystem werden im sogenannten 3E -Modell zusammengefasst. In der ersten Phase (Elimination: auf Deutsch Beseitigung) töten Immunzellen die Krebszellen. Da aber nicht alle Krebszellen die gleichen Mutationen tragen entgehen manche Krebszellen dem Immunsystem. Folglich kommt es zur Selektion von Krebszellen, die keine immunogenen Mutationen tragen, und ein Teil des Tumors bleibt erhalten. Während dieser Gleichgewichtsphase (Equilibrium) steht der Tumor unter der Kontrolle des Immunsystems: er wächst nicht und hat keine unmittelbare negative Auswirkung auf die Gesundheit.

Doch es folgt die Fluchtphase (Escape) der Krebszellen. Diese Krebszellen sind nicht nur vorgefiltert und werden vom Immunsystem nicht erkannt, sie haben auch Mechanismen entwickelt um das Immunsystem zu hemmen. So produzieren Krebszellen entzündungshemmende Botenstoffe (=Zytokine), die Immunzellen deaktivieren können. Desweiteren bilden (exprimieren) Tumorzellen Moleküle auf ihrer Oberfläche, die mit Molekülen auf der Oberfläche von Immunzellen interagieren und diese deaktivieren können.

Immuntherapie

Diese Deaktivierung von Immunzellen soll in der Immuntherapie blockiert werden. CTLA4 und PD-1 sind hemmende Moleküle auf der Oberfläche von T-Zellen (einem Typ von Immunzelle). Tumorzellen können die Liganden, also Moleküle die an CTLA4 und PD-1 binden können (CD80/CD86 und PDL1/PDL2), exprimieren und dadurch T-Zellen, die den Tumor normalerweise angreifen würden, deaktivieren. Um diese Interaktion zu verhindern werden Patienten jetzt blockierende Antikörper gegen CTLA4 und PD-1 injiziert. Antikörper sind kleine Moleküle, die von B-Zellen gebildet werden und sehr spezifische molekulare Strukturen erkennen können. Sie deaktivieren die T-Zellen aber nicht, sondern verhindern die Bindung des eigentlichen Liganden und dadurch die T-Zell Deaktivierung. Mit diesem Ansatz soll die Zahl aktiver T-Zellen im Tumor erhöht werden.

Binden des anti-PD-1 Antikörpers verhindert die Deaktivierung des Immunsystems und ermöglicht die Vernichtung des Tumors.
Binden des anti-PD-1 Antikörpers verhindert die Deaktivierung des Immunsystems und ermöglicht die Vernichtung des Tumors.

Und in der Tat, der Therapieansatz war ein großer Erfolg! Eine zweijährige klinische Studie mit anti-CTLA4-Antikörper aus dem Jahr 2010 war die erste lebensverlängernde Behandlung für Melanompatienten (Hautkrebs) überhaupt! Ein Jahr später wurde Ipilimumab (ein anti-CTLA4-Antikörper) für die Behandlung von metastasierendem Hautkrebs zugelassen. Diese ersten Erfolge verhalfen Immuntherapie zum Titel “Wissenschaftlicher Durchbruch des Jahres” in 2013. Die PD-1 blockierenden Antikörper Pembrolizumab und Nivolumab wurden 2014 zur Behandlung von Hautkrebs zugelassen. Klinische Studien für andere Krebsarten wie Lungenkrebs sind momentan im Gange.

Zukunft der Immuntherapie

Das Allheilmittel für Krebs ist die Immunotherapie aber noch lange nicht. Die Therapie schlägt nicht bei allen Krebsarten an. Hautkrebs und Lungenkrebs haben bisher gute Erfolgsraten gezeigt, Darmkrebs hingegen ist weniger empfänglich für die Antikörperbehandlung.

Als neuer Behandlungsansatz findet Immuntherapie bisher nur bei Patienten Anwendung, bei denen alle anderen Behandlungsmöglichkeiten wie Chemotherapie, Bestrahlung oder Operation fehlgeschlagen oder keine Möglichkeiten sind. Angesichts des Erfolgs ist es aber denkbar das Antikörper auch an Patienten in frühen Stadien des Krebs gegeben werden könnten. Aber nicht alle Patienten sprechen auf die neue Therapie an – je nach Krebsart und Antikörper reduziert sich bei nur etwa 20-50% der Patienten die Tumorgröße. Bisher wissen wir nicht, welche Faktoren bestimmen, ob ein Patient auf die Therapie ansprechen wird oder nicht.

Idealerweise würden wir sogenannte Biomarker identifizieren. Biomarker sind messbare Faktoren, deren Konzentrationen anzeigen können, ob ein Patient auf eine Behandlungsart ansprechen wird oder nicht. Dies ermöglicht das Erstellen personalisierter Therapiepläne mit den aussichtsreichsten Medikamenten für jeden individuellen Patienten. Der offensichtliche Biomarkerkanidat ist die Expression der CTLA4 und PD-1 Liganden auf Tumorzellen, da diese T-Zellen direkt deaktivieren können – aber bisher konnte keine Korrelation gefunden werden. Zwei Studien aus dem Jahr 2014, identifizieren sowohl PD-1 und PDL1 Expression auf Immunzellen, als auch die Anzahl der T-Zellen innerhalb des Tumors als mögliche Biomarker. Interessanterweise, korreliert die Komplexität der Antigene, die von den T-Zellen auf dem Tumor erkannt werden auch mit dem Therapieerfolg. Dies bedeutet, dass ein Tumor mit mehr Mutationen und deshalb mehr möglichen immunogenen Antigenen, eher durch T-Zellen getötet wird, wenn die T-Zell-Inhibitoren blockiert sind. Genauere Untersuchungen sind jedoch notwendig bevor Immuntherapie in frühen Krebsstadien Anwendung finden kann.

Nebenwirkungen

Vielleicht fragt ihr euch jetzt, welche Nebenwirkungen es hat, dass Immunsystem aus den Angeln zu heben. Da alle T-Zellen CTLA4 und PD-1 exprimieren, auch die außerhalb des Tumors, wirkt die Therapie sich auf die Immunreaktionen im gesamten Körper aus. Dies führte zu Autoimmunerkrankungen in den anfänglichen Varianten der Therapie. Die jetzt zugelassenen Medikamente weisen jedoch deutlich weniger Nebenwirkungen auf als ihre Vorgängerprodukte.

Andere Formen der Immuntherapie

Anstatt Antikörper zur Aktivierung von Immunzellen zu verwenden, können sie auch eingesetzt werden, um Tumorzellen für die Zerstörung zu markieren. Ein Beispiel hierfür sind Antikörper gegen CD20 (z.B. Rituximab und Tositumomab), die unreife B-Zellen erkennen und in Lymphom-Patienten verwendet werden, die unter vermehrter B-Zellproliferation leiden. Antikörper können Zielzellen nicht direkt töten – aber sie können die Zellen zum Töten markieren. Ihr könnt euch Antikörper wie eine rote Flagge vorstellen – sie signalisieren beispielsweise Makrophagen (den Fresszellen des Immunsystems), dass diese Zelle getötet werden soll.

Antikörper können auch mit toxischen oder radioaktiven Molekülen verknüpft werden. So kann die toxische Wirkung auf die Krebszellen konzentriert werden, ohne schädlich auf das umgebende gesunde Gewebe zu wirken.

Das Problem bei dieser Idee ist, dass tumorspezifische Antigene bekannt sein müssen, damit Antikörper dagegen generiert werden können. Leider sind solche Antigene für die meisten Tumore nicht bekannt oder können innerhalb der gleichen Krebsart in verschiedenen Patienten sehr unterschiedlich sein. Es gibt aber große Studien um die immunogenen Antigene für verschiedene Tumore zu identifizieren.

Neben diesen Antikörper-basierten Therapien wird auch die Übertragung von Immunzellen als Therapie untersucht. Eine Idee hierfür ist es, T-Zellen aus dem Tumorgewebe zu isolieren, sie im Labor zu vermehren und eine große Zahl von tumorspezifischen T-Zellen in den Patienten zurück zu injizieren, die dort dann den Tumor bekämpfen sollen. Diese Strategie funktioniert zwar, ist jedoch durch die Zugänglichkeit des Tumorgewebes eingeschränkt.

In einem anderen Therapieansatz (chimäre Antigen-Rezeptor-Therapie), werden T-Zellen aus dem Blut isoliert, im Labor modifiziert und dann wieder injiziert. In dieser personalisierten Strategie werden T-Zellen genetisch verändert, um Rezeptoren, die die Tumorantigene erkennen und die T-Zellen aktivieren zu produzieren. Während diese Therapie eine leicht zugängliche Quelle von T-Zellen nutzt, ist großer Arbeitsaufwand erforderlich um die Zellen zu modifizieren, was die Methode sehr teuer macht. Dennoch hatte die Therapie bereits gute Erfolge in ersten klinischen Studien, in denen 50% der Patienten auf die Medikamente ansprechen. Weitere Studien laufen noch.

Mit diesen ermutigenden Ergebnissen in so vielen verschiedenen Therapieansätzen, hoffe ich, dass ich euch einen Überblick geben konnte. Wenn ihr mehr über einen spezifischen Teil wissen wollt, lasst es uns wissen.

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