Wer hat mehr Einfluss auf unser Immunsystem, unsere Gene oder unsere Umwelt?

To view this post in english click here/ Für die englische Version hier klicken:

Diesen Monat ist unsere Lieblingspublikation eine Zusammenarbeit zwischen der Stanford University (USA) und dem Karolinska Instituted (Schweden), die im Januar 2015 in Cell veröffentlicht wurde. Die Autoren Brodin und Jojic et al. präsentieren eine Zwillingsstudie, die zeigt, dass individuelle Unterschiede in der Immunantwort weitgehend auf nicht-erblichen Faktoren zurückgehen. So scheint es, dass eure Umgebung wichtiger ist als eure Gene!

Was ist ein Zwillingsstudie?

Zwillingsstudien werden genutzt um herauszufinden, ob ein Phänotyp durch genetische (=erbliche) oder Umweltfaktoren beeinflusst wird. Ein Phänotyp ist eine bestimmte Eigenschaft oder ein bestimmtes Merkmal einer Person. Das kann eine Krankheit aber auch die Körpergröße oder der IQ sein. Der untersuchte Phänotyp wird dann in eineiigen (also identischen) und zweieiigen (nicht identischen) Zwillingen gemessen. Die Ergebnisse werden dann zwischen den Gruppen verglichen mit der Annahme, dass, wenn der Phänotyp durch Gene beeinflusst wird, eineiige Zwillinge den gleichen Phänotyp aufzeigen, da sie genau die gleiche genetische Information teilen, während nur 50% der zweieiigen Zwillingspaare den gleichen Phänotyp zeigen, da sie nur etwa 50% ihrer Gene teilen. Wenn ein Phänotyp durch Umweltfaktoren beeinflusst wird, zeigen eineiige und zweieiige Zwillingspaaren ein ähnlich häufiges Auftreten des Phänotyps, abhängig von ihrer Umwelt.

Viele Phänotypen werden aber nicht ausschliesslich durch Gene oder die Umwelt bestimmt, sondern durch eine Kombination der beiden. Viele Krankheiten haben beispielsweise eine genetische Ursache, die Schwere der Erkrankung oder der Erkrankungsbeginn werden aber durch die Umwelt beeinflusst. Mit Hilfe statistischer Modelle, in dieser Studie mittels eines Strukturgleichungsmodells, kann berechnet werden wie wahrscheinlich es ist, dass ein Phänotyp vererbt wird – also genetischen Einflusses unterliegt. Ein Wert von 1 bedeutet, dass ein Phänotyp vollständig durch Gene kontrolliert wird, während eine Schätzung von 0,1 bedeutet, dass nur 10% des Phänotyps von den Genen verursacht wird und der Rest durch die Umwelt.

Eigenschaften des Immunsystem sind nicht vererbbar

Mit dem oben beschriebenen Modell haben Brodin und Jojic et al. die Erblichkeit von 204 immunologischen Phänotypen bewertet. Ihre Studie basierte auf 78 eineiigen und 27 zweieiigen Zwillingen im Alter von 8 bis 82 Jahren. Zu den untersuchten Merkmalen gehören die Anzahl von 72 Immunzellpopulationen (Untergruppen der großen Immunzellklassen, die wir hier vorgestellt haben) und die Konzentration von 43 Immunbotenstoffen im Blut. Es ist bekannt, dass diese Merkmale sich stark zwischen Menschen unterscheiden können. Es ist allerdings unklar, ob die Unterschiede durch genetische oder Umweltfaktoren entstehen. Während die Häufigkeiten einiger Zelltypen (wie zentrale Gedächtnis-T-Zellen) und Zytokinen (IL-12p40 und IL-7) stark erblich sind, ist die Ausprägung der meisten Phänotypen (58%) nur zu 20% durch Gene beeinflusst.

Interessanterweise ist die Anzahl von T- und B-Zellen weniger erblich als die Anzahl anderer Immunzellen und Botenstoffe. Eine mögliche Erklärung für die geringere Erblichkeit dieser Zellen ist die Art, wie Antigen-spezifische Rezeptoren auf T und B-Zellen gebildet werden. Die Rezeptoren werden zwar durch Gene kodiert, aber nicht wie die meisten Gene in linearer Weise in Proteine umgeschrieben. Die Gene werden recombiniert, das heisst bestimmte Teile des Gens werden verbunden, während andere Teile nicht verwendet werden, und mutiert, um eine große Anzahl verschiedener Rezeptoren zu ermöglichen. Auf diese Weise können mehr Krankheitserreger erkannt werden. Das bedeutet aber auch dass jeder Einzelne von uns ein persönliches Repertoire an T- und B-Zellen in sich trägt. Also obwohl dieses Gen vererbt wird, unterscheidet sich auch bei eineiigen Zwillingen wie es verwendet wird.

Eine Infektion kann dauerhafte Wirkung auf das Immunsystem haben

Die Daten legen nahe, dass die Umwelt das Immunsystem beeinflusst. Und wenn man darüber nachdenkt, macht das auch Sinn: das Immunsystem interagiert andauernd mit der Umwelt in Form von Krankheitserregern und Giftstoffen. Warum sollten diese Wechselwirkungen, die für jede Person einzigartig sind, keinen Einfluss auf das Immunsystem haben? Interaktionen könnten also Immunzellpopulationen und Botenstoffe in jedem Menschen anders beeinflussen und so das Immunsystem prägen.

Um diesen Punkt zu unterstreichen, untersuchten die Forscher die Wirkung die ein Virus auf Immunzellen haben kann. Das Cytomegalovirus (CMV) ist eine Form des Herpesvirus, dass 60-70% der Einwohner von Industrieländern in sich tragen, und durch Analyse eineiiger Zwillingspaare, in denen ein Zwilling den Virus trägt und der andere nicht, fanden die Forscher, dass der Virus 58% der 204 Immunphänotypen beeinflussen kann. Und dies ist keine akute Infektion, sondern eine Art von latenter Infektion ohne Symptome in den meisten Trägern. Dies zeigt, dass ein Mikroorganismus die Immunantwort auf lange Zeit verändern kann.

Entwickelt sich das Immunsystem im Alter weiter?

Um die Rolle der Umwelt weiter zu analysieren, verglichen die Forscher die Erblichkeit der Immunphänotypen in jungen (< 20 Jahre) und älteren Zwillingen (> 60 Jahre). Die Idee hierbei ist es, dass das Immunsystem älterer Menschen mehr Umweltfaktoren ausgesetzt war, die das Immunsystem beeinflussen können, als das der jungen Menschen. Und in der Tat mehrere Zelltypen zeigen eine Abnahme der geschätzten Erblichkeit mit dem Alter. Ein Beispiel dafür ist die Anzahl von regulatorische T-Zellen im Blut, deren Erblichkeit von 78% in jüngeren Zwillinge auf nur 24% in älteren Zwillingen fällt.

Die Theorie, dass die Umgebung das Immunsystem bildet, würde auch bedeuten, dass die Immunantwort gegen Infektionen nicht vererbbar wäre, sondern durch vergangene Infektionen geprägt würde. Ein Indiz für diese Idee kommt von Studien, die zeigen, dass die Reaktion auf Impfungen gegen Mumps, Masern und Röteln sowie Polio und Tetanus bei jungen Kindern stark erblich ist. Die Immunantwort auf Impfungen im höheren Alter hingegen ist kaum erblich, wie unsere Publikation des Monats anhand der jährlichen Grippeschutzimpfung in Menschen mit einem Durchschnittsalter von 38 Jahren zeigt.

Basierend auf diesen Daten formulieren die Autoren die interessante Theorie, dass das Immunsystem sich mit dem Alter weiterentwickelt, was genetische Einflüsse im Laufe der Zeit weniger wichtig macht. Zwei auf Immundefekten basierende Krankheiten, die durch Mutationen in Genen, genannt IRAK-4 und MyD88, verursacht werden und oft zu tödlichen bakteriellen Infektionen bei Kindern führen, unterstreichen diese Idee. Erstaunlicherweise verbessert sich das Erkrankungsbild aber mit dem Alter was auch mit mehr Umweltbelastungen über die Jahre korreliert. Umwelteinflüsse könnten daher verschiedene Immunzellpopulationen manipulieren und damit genetische Nachteile ausgleichen.

Das ist eine spannende Idee, aber dies kann nur bei “milden” genetischen Nachteilen funktionieren und nicht im Fall von schweren Immundefekten wie z.B. SCID, wo eine Mutation in einem Zytokin-Rezeptor einen Verlust von T- und B-Zellen zur Folge hat, was meist mit tödlichen Infektionen endet. Desweiteren gibt es erst im Alter auftretende Autoimmunerkrankungen wie z.B Rheumatoide Arthritis. Umwelteinflüsse können also nicht jeden genetischen Nachteil ausgleichen, sondern vielleicht auch ein Ungleichgewicht verursachen, das zu Krankheiten führen kann.

Ihr habt noch Fragen zu diesem Thema- lasst es uns wissen!

Literatur (leider alles in Englisch):

Originalpublikation: Brodin and Jojic at al, Cell, 2015 

Kommentar über die Publikation: Casanova and Abel, Cell, 2015

Erbliche Reaktion auf Impfungen im Kindesalter: Tan et al, Vaccine ,2001 and Newport et al, Genes and Immunity, 2004 

Immundefekte die mit dem Alter besser werden: Von Bernuth et al, Science, 2008 and Ku et al, JEM, 2007

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s