Kann das Gehirn das Immunsystem fernsteuern?

To view this post in english click here/ Für die englische Version hier klicken:

Das Gehirn ist das zentrale “Kontrollsystem” für alle Funktionen in unserem Körper. Unsere Muskeln, beispielsweise, bewegen sich, weil an die Muskeln anknüpfende Nervenfasern Informationen vom Gehirn weiterleiten. Dies führt zu Muskelkontraktionen und dadurch zu Bewegung. Unsere Publikation des Monats fragt daher, kann das Gehirn auch lokale Entzündungsprozesse steuern?

Bei Entzündungen, beispielsweise nachdem Bakterien in eine Schnittwunde eingedrungen sind, ist das angeborene Immunsystems zu erst zur Stelle. Die Zellen in dieser ersten Welle können Krankheitserreger direkt töten. Sie aktivieren aber auch die zweite Verteidigungslinie – das adaptive Immunsystem. Dieser Vorgang erfolgt vor Ort, im betroffenen Gewebe.

Kim et al. zeigen, dass nach einer Infektion ausserhalb des Gehirns und dem damit einhergehenden Anstieg von Botenstoffen der angeborenen Immunantwort, das Gehirn adaptive Immunzellen in der Milz und im Fettgewebe schnell für den Kampf gegen die Infektion mobilisieren kann.

Das Gehirn ist ein immun-privilegiertes Organ. Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn vor infiltrierenden Immunzellen und Botenstoffen, um dieses wichtige Organ vor den negativen Auswirkungen einer Entzündung zu schützen.

Die Frage ist also: Wie kann das Gehirn lokale Entzündung erkennen?

Um lokale Infektionen im Labor zu untersuchen, haben die Forscher Mäuse mit Listeria monocytogenes, einem Bakterium bekannt dafür, dass es sowohl eine angeborene als auch adaptive Immunantwort hervorrufen kann, injiziert. In den ersten drei Tagen nach der Injektion stieg die Menge an TNFα, einem Botenstoff der angeborenen Immunantwort, im Blut an. Darüber hinaus vermehrte sich die Zahl an adaptiven Immunzellen, T- und B-Zellen genannt, im Fett und in der Milz von infizierten Mäusen. Interessanterweise stieg die Menge an TNFa auch in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit an. Die Flüssigkeit wird vom Gehirn gebildet und umgibt sowohl das Gehirns als auch das Rückenmark. Ein Anstieg von Entzündungsmarkern in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit kann das Gehirn vor peripheren (außerhalb des Gehirns) auftretenden Infektionen warnen.

Die Autoren spekulieren nicht darüber wie TNFα in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit gelangt, obwohl das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke vor TNFα aus dem Blut abgeschirmt sein sollte. Es ist jedoch bekannt, dass Zytokine über bestimmte Wege ins Gehirn eindringen können und Kim et al. geben an, dass der Hypothalamus über eine schwächere Blut-Hirn-Schranke verfügt. Da der Hypothalamus auch hohe Mengen des TNFα Rezeptor (TNFR) aufweist, konzentrierten sich die Forscher in den weiteren Versuchen auf diesen Teil des Gehirns.

Um festzustellen, ob wirklich die erhöhte Konzentration von TNFα im Gehirn, und nicht andere Effekte der Infektion, den Anstieg an adaptiven Immunzellen während des Listeria-Infektion verursachten, injizierten die Forscher TNFα (in ähnlichen Dosen wie vorher bei der Infektion gemessen) in den Hypothalamus von Mäusen. Tatsächlich wurden mehr T- und B- Zellen im Fett und der Milz von TNFα injizierten Tieren beobachtet. Die Anzahl der angeborenen Immunzellen wie Makrophagen war unverändert.

Chemische und genetische Blockaden des TNFα Signalweges im Hypothalamus über ortsspezifische Injektion eines Antagonisten oder durch die Verwendung von TNFR-defizienten Mäusen (die keine TNF Rezeptoren mehr produzieren), zeigte eine verringerte Ansammlung von adaptiven Immunzellen während der Listeria-Infektion. Darüber hinaus waren TNFR-defiziente Mäusen anfälliger gegenüber bakteriellen Infektionen, wahrscheinlich aufgrund der Beeinträchtigung der adaptiven Immunantwort.

Im Gegensatz zu diesen Funktionsverlustexperimenten, in welchen ein Gen oder Molekül blockiert wird, um den Effekt zu analysieren, wurden gain-of-function-Experimente verwendet, um zu sehen, welche Wirkung die Wiedereinführung von TNFRs in den Hypothalamus von TNFR-defizienten Mäusen, auf die Anzahl der adaptiven Immunzellen hat. Die Forscher sahen einen erneuten Anstieg von Fett- und Milz- Immunzellen nach bakterieller Infektion, was die Bedeutung von TNF-Signalen im Hypothalamus im Gehirn-Immunsystem Austausch bestätigt.

Wie gibt das Gehirn dem Immunsystem Signale?

Während es leicht zu verstehen ist, wie das Gehirn Gewebe wie Muskeln modulieren kann, ist es komplizierter zu sehen, wie das Gehirn Immunzellen, die sich durch den ganzen Körper bewegen können, erreicht. Das Gehirn kann aber nicht nur über Nervenbahnen kommunizieren, es produziert auch Neurotransmitter und Hormone, um den Körper zu steuern. Immunzellen sind dafür bekannt, Rezeptoren für die vom Gehirn erzeugten löslichen Botenstoffe auf ihrer Oberfläche zu tragen – was eine Möglichkeit für das Gehirn ist Immunzellen zu modulieren.

Angesichts der Zunahme der T- und B-Zellen im Fettgewebe, haben sich Kim et al. näher mit dem Fett von TNFα injizierten Mäusen beschäftigt. Sie fanden Anzeichen für Fettabbau (Lipolyse genannt) und eine hohe Konzentration an freien, langkettigen Fettsäuren und dem Molekül Leptin im Blut der Mäuse. So scheint es, dass angeborene Immunbotenstoffe das Gehirn dazu veranlassen können, das adaptive Immunsystem über den Abbau von Fett zu mobilisieren. Injektion von verschiedenen Fettsäuren in das Blut von gesunden Mäusen unterstützt dieser Idee weiter, da es zur Steigerung der T- und B-Zellen in Fett und Milz führt, ähnlich dem, was in den Listeria-infizierten oder TNF-injizierten Mäusen zu sehen war.

Es ist bekannt, dass der Fettgehalt des Körpers das Immunsystem beeinflussen kann. Geringe Mengen an Fett können zu einer verminderten Immunreaktion führen, während Fettleibigkeit vermehrt mit Entzündung in Verbindung gebracht wird.

Also, was passiert mit der Gehirn-Fett-Immunsystem-Achse, wenn das Fett nicht normal ist?

Um herauszufinden welche Wirkung die Größe der Fett-Speicher auf die Gehirn-Immunregulation hat, injizierten die Autoren die Gehirne von normalen und fettleibigen Mäusen mit TNFα. Aufgrund einer unterschwelligen Entzündung im Hypothalamus von fettleibigen Mäusen, zeigten diese Tiere keine Zunahme der adaptiven Immunzellen in Reaktion auf TNF-Injektionen. Dies legt nahe, dass, während das Gehirn die adaptive Immunantwort während der akuten Infektion beeinflussen kann, die Grösse des Fett-Speichers im Körper eine entscheidende Rolle in diesem Prozess spielt. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Fett eine Rolle als endokrines (= Hormon freisetzendes) Organ spielt, das Einfluss auf das Immunsystem und andere Organen nehmen kann.

Es bleibt abzuwarten, welche Rolle die Gehirn-Fett-Immun-Achse während chronischer Entzündungskrankheiten wie Übergewicht oder Autoimmunerkrankungen spielt. Die Daten aus den fettleibigen Mäusen suggerieren, dass dieser Weg der Immunsteuerung in diesen Erkrankungen weniger oder nicht mehr funktionsfähig ist. Gibt es Ausgleichsmechanismen in solchen Situationen? Angesichts meines neurowissenschaftlichen Hintergrundes, frage ich mich auch, was diese Forschung für neurodegenerative Erkrankungen bedeuten. Im Falle der Alzheimer-Krankheit zum Beispiel, ist sowohl beschrieben, dass die Blut-Hirn-Schranke undicht ist als auch, dass die Patienten veränderte Immunreaktionen zeigen. Könnte es sein, dass die Gehirn-Fett-Immun-Achse in diesen Menschen aktiver ist und daher zu mehr Entzündung führt?

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s