Abwehr versus Selbstzerstörung

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Tagtäglich wehrt unser Körper mögliche Infektionen durch Viren und Bakterien ab. Unser Immunsystem erkennt und bekämpft Eindringlinge, indem es die Erreger abtötet. Körpereigene Schutzmechanismen verhindern, dass wir uns selbst angreifen.

 Grippezeit – und wir kennen das alle: um uns herum scheint jeder krank zu sein und wir hoffen, dass unser Immunsystem fit genug ist sich gegen die Erreger zu wehren, sodass wir nicht auch krank werden. Unser Immunsystem besteht aus hoch spezialisierten Immunzellen, die in der Lage sind Erreger im Körper als körperfremd zu erkennen und zu bekämpfen.

Was aber, wenn das Immunsystem anstatt uns zu schützen „schuld“ an einer Erkrankung ist? Was ist dann passiert beziehungsweise falsch gelaufen? Im Falle von sogenannten Autoimmunerkrankungen wie der Rheumatoiden Artiritis oder Diabetes mellitus Typ 1 ist genau dieses Szenario der Grund für die Erkrankung. Das Immunsystem reagiert fälschlicherweise gegen körpereigene Bestandteile (Bindegewebe der Gelenke, Sehnen [Rheumatoide Artiritis], Zellen der Bauchspeicheldrüse [Diabetes]) und es bildet sich eine Entzündungsreaktion aus, die Zellen und Gewebe zerstört.

Nun sind Autoimmunerkrankungen im Verhältnis zu erfolgreich abgewehrten Infektionskrankheiten jedoch relativ selten. Dieses verdanken wir dem „Ausbildungsprozess“, den die Immunzellen während ihrer Entstehung durchlaufen. Den Immunzellen wird im Laufe ihrer Entwicklung „beigebracht“, was körpereigene Bestandteile sind, gegen die nicht reagiert werden darf.

Eine Hauptkomponente in diesem Ausbildungsprozess ist das Präsentieren von körpereigenen Bestandteilen gegenüber den sich entwickelnden T-Zellen (eine Art von Zellen des adaptiven Immunsystems); dieser Prozess läuft im Thymus, einem Organ in unserer Brust, ab. Dieses Präsentieren wird von spezialisierten Zellen im Thymusgewebe, den medullären Thymusepithelzellen, übernommen. Sich entwickelnde T-Zellen, die selbst-reaktiv auf Körpereigenes reagieren, werden durch induzierten Zelltod aussortiert, um Autoimmunerkrankungen auszuschließen.

Die Mannigfaltigkeit an körpereigenen Bestandteilen, die von unserem Immunsystem erlernt werden muss, ist gigantisch. Die Funktionsweise unseres Körpers basiert darauf, dass es viele Spezialisierungen von Zellen gibt, die sich in ihrer Funktion unterscheiden. Grundsätzlich enthält jede einzelne Zelle immer das komplette Erbgut, die Gene, welche die Informationen zur Ausbildung von unseren Körperbestandteilen kodieren. Die spezialisierten Zellen, aus denen unser Gehirn, Darm oder Herz aufgebaut sind unterscheiden sich jedoch in dem Anteil der Gene, von denen sie Informationen ablesen. Jede Zelle liest nur die Informationen ab, die für ihr spezifisches Programm notwendig sind. So ist sichergestellt, dass eine Zelle im Gehirn auch nur die Geninformationen abliest, die zur Ausbildung von Bestandteilen einer Gehirnzelle notwendig sind. Unser Genom kodiert in circa 23 Tausend Genen die Informationen zur Ausbildung unseres Körpers. Eine einzelne Zelle kann nicht einfach alle Informationen ablesen, die kodierten Bestandteile ausbilden und danach entscheiden was in welcher Zelle benötigt wird. Dieses würde nicht nur viel zu lange dauern, sondern auch bei Weitem mehr Energie verbrauchen als uns zur Verfügung steht. Daher ist der Prozess des spezifischen Ablesens von Informationen und der Ausbildung der benötigten Komponenten in jeder Zelle engmaschig reguliert.

Die medullären Thymusepithelzellen zeichnen sich durch zwei Kerneigenschaften aus: I) Sie besitzen die Fähigkeit eine hohe Bandbreite an Körperbestandteilen zu bilden (exprimieren) und II) Sie können diese gegenüber Immunzellen präsentieren und die Ausbildung einer Selbsttoleranz (Nicht-Reagieren gegen Körpereigenes) vermitteln.

So wird in medullären Thymusepithelzellen der ansonsten so effektive Mechanismus der Spezialisierung ausgehebelt und diese Zellen exprimieren zusätzlich zu ihrem spezifischen Zellprogramm auch Bestandteile von Gehirnzellen, Magenzellen, Zellen der Lunge und vielen mehr. Es wurde in Fachkreisen lange diskutiert, wie es möglich ist, dass ein Zelltyp die spezifischen Bestandteile so vieler verschiedener Zellen bilden kann. Heute wissen wir, dass nicht jede medulläre Thymusepithelzelle alle zu präsentierenden Bestandteile des eigenen Körpers bildet, sondern dass zu einem Zeitpunkt jeder Bestandteil nur von etwa ein bis drei Prozent der medullären Thymusepithelzellen gebildet wird, was Mosaikexpression genannt wird. Diese Arbeitsteilung unter den Zellen gewährleistet ein möglichst hohes Spektrum in der Präsentation von körpereigenen Komponenten gegenüber sich entwickelnden Immunzellen. Unklar war jedoch, wie dieses Expressionsmuster zustande kommt.

Denkbar wäre, dass jede medulläre Thymusepithelzelle auf einem Zufallsprinzip basierend einen Teil der Gene abliest und zusätzlich zum zellspezifischen Programm ausbildet. Durch die Varianz aufgrund der zufälligen Auswahl würde dann das Mosaikmuster der Genexpression in den Zellen entstehen.

Außerdem wäre ein Mechanismus möglich, bei dem die Expression der Gene einer gemeinsamen Regulation in Gruppen unterliegt. In diesem Szenario resultiert das Expressionsmuster in medullären Thymusepithelzellen aus spezifischen regulatorischen Faktoren (Transkriptionsfaktoren), die bestimmte Gruppen von Genen gemeinsam regulieren, und sich von Zelle zu Zelle unterscheiden.

Dadurch, dass jedes zu präsentierende Produkt in nur etwa ein bis drei Prozent der medullären Thymusepithelzellen gebildet wird, ergibt sich ein hoher Grad an Verschiedenheit (hohe Heterogenität) zwischen den Zellen. Diese Tatsache hat die Untersuchungen in diesem Feld bisher erheblich erschwert. Erst neuere Technologien, die genomweite Studien mit relativ kleinen Mengen an Zellen erlauben, haben neue Analysen zugelassen.

Ein tiefes Verständnis für den Regulationsmechanismus hinter diesen Expressionsmustern ist für uns wichtig, um nachvollziehen zu können, ob beispielsweise im Falle einer Autoimmunerkrankung ein bestimmtes Gen im Patienten nicht in den medullären Thymusepithelzellen abgelesen wird und daher das Immunsystem diese Komponente nicht als körpereigen identifizieren kann. Erst wenn wir die Funktionsweise der Selbsttoleranz des Immunsystems verstehen, sind wir in der Lage nachzuvollziehen, was bei Patienten mit solchen Autoimmunerkrankungen anders verläuft, um darauf mit persönlich zugeschnittenen Behandlungen zu reagieren.

Es bleibt also zu hoffen, dass die Regulation hinter der Bildung der körpereigenen Komponenten im Thymus und somit der Schutzmechanismus gegen Autoimmunerkrankungen bald besser verstanden werden kann. Zudem können uns die neuesten Erkenntnisse in diesem Bereich, die auf einen stark regulierten Mechanismus hinweisen, im Hinblick auf mögliche Therapieansätze zuversichtlich stimmen, da ein reguliert ablaufender Prozess definierte Eingriffe denkbar macht, wohingegen ein Mechanismus basierend auf dem Zufall wohl nur schwer bis unmöglich gerichtet manipulierbar gewesen wäre.

Wenn uns unser Immunsystem in der Erkältungszeit also mal wieder erfolgreich vor Infektionen durch Viren oder Bakterien schützt und die Erreger abtötet, hat es uns im selben Moment auch verschont und nicht uns selbst attackiert. Vielleicht geht es uns mit dieser Erkenntnis bei unserem nächsten Schnupfen ein klein wenig besser, wohlwissend, dass unser Immunsystem einen ziemlich harten Job hat und immer die Balance zwischen alles bekämpfen und vorsichtig Ziele verschonen finden muss, was dem einen oder anderen Erreger ein Schlupfloch ermöglichen kann.

 Immunoblogist

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