Neue Makrophagen für Gehirne mit Alzheimer

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Die Fachzeitschrift Journal of Experimental Medicine veröffentlichte im Oktober 2015 zwei Artikel die die Wirkung peripherer (außerhalb des Gehirns beheimateter) myeloischer Zellen auf Alzheimer, eine Krankheit des Gehirns, untersuchen. In beiden Publikationen zerstören die Wissenschaftler die im Gehirn ansässigen Makrophagen, wodurch der offene Raum (genannte Nische) durch Zellen aus dem Blut aufgefüllt werden kann. Aber warum sollten periphere Immunzellen die Alzheimer-Krankheit beeinflussen? Weil Entzündungen innerhalb des Gehirns eine wichtige Rolle in verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer, Parkinson und Huntington’s spielen.

Das wichtigste Merkmal der Alzheimer Pathologie sind Proteinaggregate, sogenannte Aβ Plaques. Diese sind im gesamten Gehirn von Patienten zu finden und giftig für Neuronen. Mikroglia, die Makrophagen des Gehirns, umringen Plaques, phagozytieren (=essen) die toxischen Elemente aber nicht. Das Fehlen dieser typischen Makrophagenfunktion ist ein großes Problem, da die Entfernung oder Verkleinerung von Plaques den Verlauf von Alzheimer verlangsamen kann. Interessanterweise, können periphere Zellen wie Monozyten und Makrophagen das Gehirn, unter bestimmten Bedingungen, infiltrieren und Aβ Plaques “essen”. Könnte der Ersatz von nicht-funktionellen Mikroglia durch frische periphere Monozyten helfen Aβ Plaques loswerden und daher eine Therapymöglichkeit bieten?

Mikroglia und infiltrierende Monozyten und Makrophagen sind morphologisch schwer zu unterscheiden. Die genaue Rolle der jeweiligen Zellen zu untersuchen ist daher sehr schwierig. Varvel et al. haben 2012 eine Technik entwickelt, die den Zelltyp-spezifischen Abbau der Makrophagen im Gehirn ermöglicht (TK-Mausmodell). Zellen die das Moleküle CD11b produzieren enthalten in diese Mäusen auch ein Enzym namens Herpes Simplex Thymidin-Kinase. Dieses Enzym kann das antivirale Medikament Ganciclovir in ein toxisches Produkt umwandeln, welches die Zelle tötet. Dieser clevere Mechanismus ermöglicht das spezifische Abtöten von CD11b+ Mikroglia nach der Injektion von Ganciclovir ins Gehirn. Angesichts der limitierten Ausbreitung von Ganciclovir nach der Infektion werden periphere CD11b+ Zellen nicht beeinträchtigt und füllen die leeren Stellen im Gehirn auf.

Varvel et al. und Prokop et al. kreuzten nun TK Mäuse mit Mäusen, welche mutierte Gene (APP und PS1) enthalten, die Alzheimer verursachen können. Dies ermöglicht es den Effekt peripherer Makrophagen auf Alzheimer Pathologie zu analysieren. Interessanterweise fanden beiden Gruppen, dass periphere Immunzellen Plaques nicht besser phagozytieren können. Neu rekrutierte Makrophagen sind nach zwei Wochen nicht einmal in der Nahe der Plaques zu finden. Erst nach Monaten im Gehirn beginnen die Zellen sich den Plaques zu nähern, aber phagozyiteren tun sie die Proteinaggregate trotzdem nicht.

Beim Versuch herauszufinden, warum periphere Zellen Plaques nicht angreifen, analysiert Varvel et al. die Expression des Proteins Trem2 in Mikroglia. Während Plaque-assoziierte Mikroglia in nicht-Ganciclovir injizierten Tieren Trem2 Expression zeigen, fehlt Trem2 in neu-rekrutierten nicht-assoziierten Makrophagen. Langzeit-rekrutierte Makrophagen, die sich Plaques annähern, beginnen Trem2 hochzuregulieren, was darauf hindeutet, dass die Expression des Gens durch Kontakt mit Plaques reguliert wird. Interessanterweise wird eine erhöhte Trem2 Expression mit vermehrter Phagozytose in Makrophagen in Verbindung gebracht – in dieser Studie war dies jedoch nicht zu sehen.

Dennoch fällt auf, dass langfristig rekrutierte periphere Zellen fast vollständig die Funktionen und Morphologie von Mikroglia erwerben. Das ist erstaunlich wenn man die unterschiedliche Herkunft der Zellen bedenkt. Microglia stammen von Vorläuferzellen aus dem Embryo ab und erneuern sich während des gesamten Lebens des Menschen konstant selbst. Monozyten im peripheren Blut hingegen sind kurzlebig und werden im Knochenmark ständig neu nachbildet. Diese Studie legt also nahe, dass zumindest in diesem Modell Umwelteinflüsse wichtiger sind als der Ursprung einer Zelle, wenn es um die endgültige Differenzierung der Zelle geht. Für Alzheimer Patienten bedeutet dies jedoch, dass periphere Zellen wahrscheinlich kein gutes therapeutische Mittel sind um die Plaque Last zu reduzieren.

Aber was, wenn Aβ Plaques einfach nicht genug aktivierende Reize für Makrophagen enthalten? Um diese Idee zu testen, haben Prokop et al. Mäuse mit Antikörpern geimpft bevor Mikroglia mit Glaciclovir abgetötet wurden. Diese Impfung soll Anreize für periphere Makrophagen schaffen Plaques anzugreifen. Interessanterweise fanden die Wissenschaftler, dass eine Injektion von anti-Aβ-Antikörper zu einer leicht verringerten Plaque-Last in Gehirnen mit “neuen” peripheren Makrophagen führt. Den selben Effekt sieht man allerdings auch nach der Injektion eines Kontrollantikörpers, der nicht gegen Aβ gerichtet ist. Diese Ergebnisse deutet darauf hin, dass eine unspezifische Stimulation von peripheren Makrophagen vor deren Eindringen in das Gehirn vorteilhaft sein kann. Es bedarf jedoch noch weiteren Studien um genau herauszufinden was Makrophagen Aβ Plaques angreifen lässt und eine Zellersatztherapie erforderlich machen könnte.

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