Ein nicht enden wollender Kampf – Koevolution von Erreger und Immunsystem

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Vereinfacht ausgedrückt, prophezeit die Red Queen Hypothese eine konstante Koevolution zwischen Organismen, um das Überleben der konkurrierenden Parteien zu gewährleisten. Bezogen auf das Immunsystem bedeutet dies die ständige Weiterentwicklung  der Beziehung von Erregern und dem Immunsystem. Pathogene finden dabei immer neue Wege um dem Immunsystem aus dem Weg zu gehen, während das Immunsystem sich weiterentwickelt um den Körper vor Krankheitserregern zu schützen. Eine neue Methode wie Bakterien das Immunsystem mit Hilfe des Wirts selbst hemmen können wurde nun von Forschern identifiziert.

Immunreaktionen basieren auf der Erkennung von Pathogenen mittels spezifischen Molekülen (genannt Antigene), die auf der Oberfläche der Erreger exprimiert werden. Nachdem die Invasion gestoppt ist, entwickeln sich einige Immunzellen in Gedächtniszellen. Diese langlebigen Zellen können den gesamten Körper patrouillieren und im Falle einer wiederkehrenden Infektion eine schnellere Reaktion auslösen.

Wettrüsten der Evolution

Pathogene haben gelernt Immunantworten zu vermeiden. Das Grippevirus ist ein gutes Beispiel dafür. Es mutiert ständig seine Gene. Dabei werden die vom Immunsystem erkannten Antigene verändert, der Virus vor dem Immunsystem versteckt und das Überleben der neu mutierten Virusversion ermöglicht. Der Prozess, der als Antigendrift oder Antigenvariation bekannt ist, ist auch der Grund, warum wir jedes Jahr neu gegen das Virus impfen müssen.

Trypanosoma brucei, ein extrazellulärer Parasit, der die Schlafkrankheit verursacht, geht noch einen Schritt weiter. Der Parasit ist mit einer dichten, gleichmäßigen Schicht von Glykoproteinen (VAGs) bedeckt. Der dichte “Mantel” macht es dem Immunsystem schwer Antigene zu identifizieren und wenn es doch einen Angriffspunkt findet, kann der Parasit „sein Fell“ wechseln. T. Bruncei verliert eine Art VAG und produziert einen neuen Typ. Damit ist der Parasit wieder unsichtbar für das Immunsystem. T. brucei kann mehr als 1000 verschiedene VAG-Gene produzieren. Das Hin und Her zwischen Wirt und Parasit kann solange weitergehen bis der Wirt erschöpft ist.

Ein anderer Weg sich als Erreger vor dem Immunsystem zu verstecken, ist die Herstellung von immun-hemmenden Modulatoren oder Giften. Eine jetzt in Nature Immunology veröffentlichte Studie identifiziert einen neuen Weg, durch den Bakterien das Immunsystem behindern. Besonders auffallend ist dabei, dass die Bakterien dies mit Hilfe eines vom Wirt selbst hergestellten Moleküls tun.

Den Körper gegen sich selbst ausspielen

Häme ist der eisenhaltige Teil des Hämoglobin in roten Blutkörperchen. Die Oxidation des chelatisierten Eisens macht Häme zum idealen Sauerstoffträger. Freies Häme ist jedoch potentiell giftig für Zellen. Sein Abbau ist daher streng durch Häme-bindende Proteine wie Haptoglobin und Hämopexin reguliert. Hohe Konzentrationen an freiem Häme während bakteriellen Blutvergiftungen oder Malaria werden seit langem mit einem besseren Wachstum der Angreifer und einer schlechteren Prognose für die Patienten verbunden. Bisher wurde angenommen, dass Bakterien Häme als Quelle für Eisen verwenden und daher besser wachsen können.

Martins et al. haben nun herausgefunden, dass freies Häme direkt die Funktionalität von Makrophagen beeinflussen kann. Mit Hilfe eines E. coli- basierten Modells für Blutvergiftung zeigten die Forscher nicht nur, dass exogenes Häme die Beseitigung von Bakterien behindert, sondern auch, dass Häme die Phagozytose und Bewegungsfähigkeit der Makrophagen einschränkt und nicht nur als Nahrungsquelle für die Bakterien dient.

Häme interagiert mit dem Aktin-Zytoskelett der Zellen und macht die Zellen damit weniger mobil. Die Hemmung des ständigen Umbaus des Aktin-Zytoskelett (über DOCK8 und Cdc42) erklärt sowohl die Auswirkungen auf die Zellmigration als auch die Phagozytose, da für beide Prozesse die Ausbildung von Zell-Extremitäten (Filo- oder Lamelli-podi) notwendig ist.

DOCK8 ist ein atypischer Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor und Aktivator von Cdc42, einem Schlüsselregulator für Phagocytose und Migration. DOCK-8-defiziente Makrophagen weisen ein niedrigeres Level an Phagocytose auf. Sie sind aber vor den hemmenden Wirkungen von Häme geschützt, was DOCK8 als Bindungspartner für Häme nahelegt. Nachdem der Mechanismus identifiziert wurde, durch den Häme das Immunsystem beeinträchtigt, untersuchten die Autoren potenzielle Moleküle, die den Hämeeffekt auf die Phagozytose blockieren können. Quinine, ein Anti-Malaria-Medikament, konnte den Hämeeffekt blockieren und die Phagozytosfähigkeit  der Makrophagen wiederherstellen.

Dieser neu identifizierte, Immunsystem hemmende Mechanismus unterstreicht die komplexe und verwobene Wechselwirkung zwischen Erregern und Wirt. Die Aufklärung solcher Interaktionen kann helfen neue therapeutische Ansätze zu finden. Wie die Blockierung der DOCK8-Häme-Achse. Es zeigt auch, dass wir immer nur einen Zeitpunkt sehen – im Falle von Häme gewinnen gerade die Erreger, da wir als Wirt noch keine Strategie entwickelt haben, um ausreichend zu verhindern, dass Bakterien Häme gegen uns einsetzen. Obwohl es zu beachten gilt, dass Häme diese Effekte nur ausüben kann, wenn der Körper extreme Hämolyse bewältigt. Milde Fälle werden durch Häme-bindende Moleküle abgewandt. Erst wenn dieser Weg überlastet ist, kann Häme die Immunzellen hemmen. Häme-bindende Proteine könnten also unser erste evolutionäre Abwehrschritt gegen Häme Freisetzung während der Blutvergiftung sein.

Bild von pixabay.com Lizenz: CCO public domain

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